Der nur drei Jahre amtierende Georg Friedrich Greiffenclau von Vollrads studierte wie auch sein Vorgänger am römischen Collegium Germanicum, aber auch in Trier, Pont-à-Mousson und Würzburg. Durch seine streng jesuitische Ausbildung legte er viel Wert auf Sittenstrenge und Frömmigkeit. Schon ab seinem 27. Lebensjahr wurde der adlige Domscholaster mit diplomatischen Aufgaben und hohen erzstiftlichen Verwaltungsämtern von dem damaligen Kurfürsten Johann Adam von Bicken betraut. Als er 1626 einstimmig zum Erzbischof in Mainz gewählt wurde, war er schon seit zehn Jahren Bischof von Worms und behielt das Bistum auch weiterhin bei.

Der auf Schloss Vollrads bei Winkel im Rheingau geborene Friedrich Greiffenclau verfolgte eine pro-kaiserliche Politik, was sich auf dem von ihm einberufenen Kurfürstentag in Mühlhausen zeigte. Hier forderte er, wie auf dem Würzburger Reichstag zuvor, die Abberufung des Generalissimus Wallenstein und die Wiedererstattung der an die Protestanten verlorenen Gebiete als Prämisse für einen reichsübergreifenden Frieden. Reichspolitisch wirkte er auch erheblich bei der Erlassung der kaiserlichen Restitutionsedikte vom 6. März 1629 mit, welche die protestantischen Säkularisierungen seit 1552 rückgängig machen sollte.

Im Protestantismus erkannte der Erzkanzler keine große Gefahr mehr und glaubte zudem, schon das Ende des Dreißigjährigen Krieges vorauszusehen. Diese leichtsinnigen Überlegungen veranlassten ihn dazu, den Bau der Stadtbefestigung zu vernachlässigen. Statt dessen verlagerte sich das Hauptinteresse der baulichen Tätigkeiten in Mainz ab 1527 auf die Errichtung eines Renaissanceschlosses als neue kurfürstliche Residenz direkt neben der Martinsburg.

Divergierende Meinungen gibt es über die Hexenpolitik des Kirchenfürsten. Einerseits waren Hexenprozesse im Erzstift alltäglich und wurden mit äußerster Härte durchgeführt (Beispiel Miltenberg). Noch während der Regentschaft Kurfürsts Johann Schweickard von Kronberg konnte man seine entschiedene Haltung für die Durchführung von Hexenprozessen bei den Verfolgungen in Bodenheim erkennen. Andererseits legt ein Zwischenfall im Zent Dieburg die Vermutung nahe, dass der Kurfürst auch zurückhaltend und verschleppend in Bezug auf die Zulassung von Prozessen handelte. 1627 hatte dort die Bevölkerung eine Wiederaufnahme der Verfahren von 1612/13 erwünscht. Doch der Kurfürst reagierte zögerlich und willigte erst nach einer zweiten Bittschrift ein.