Ober-Flörsheim kommt urkundlich zuerst im Jahr 776 in einer Schenkungsurkunde für das Kloster Lorsch vor. Es hieß damals Floresheim superior, später auch Vluotesheim (1113), Flersheim (1237), Fleursheim und Obernflersheim (1280), Oberflersheim 81303), Obernfleursheim (1438) und Herrnflersheim (1496).
Die Geschichte des Ortes besteht wesentlich aus der des Deutschen Ordens, der im 13. Jahrhundert seine Niederlassung dort gründete. Im Jahr 1237 verkauften der Abt und das Kapitel der Benediktinerabtei Hugshofen im Elsaß mit Genehmigung des Bischofs Berthold von Straßburg alle ihre Güter, welche sie in Ober-Flörsheim besaßen, für 850 Mark Silber an den Deustchen Ritterorden. Im selben Jahr verkaufte Graf Eberhard von Eberstein dem Orden die Vogtei und sein Eigentum zu Flörsheim. 1262 verkaufte auch Werner von Bolanden mit Einverständnis seiner Söhne Werner und Philipp seine Güter in Flörsheim an Johann von Flörsheim, unter der Bedingung, dass diese Güter später dem Deutschen Orden zufallen sollten. 1302 verkauften Otto von Alzey, Komtur, und die Brüder des Tempelherrenordens zu Mühlheim bei Osthofen ihre Flörsheimer Güter dem Deutschen Orden. Dadurch kam der größte Teil des Ortes an den Deutschen Orden, welcher hier eine Komturei gründete, die unter der Ballei Hessen mit dem Sitz in Marburg stand. Anfang des 16. Jahrhunderts kam die Kommende an die Kurpfalz, wobei sie bis zu den politischen Umwälzungen Ende des 18. Jahrhunderts verblieb.