Sebastian von Heusenstamm wurde am 16. März 1508 geboren. Am 20. Oktober 1545 gewann er die Erzbischofswahl gegen Kardinal Otto Truchseß von Waldburg. Obwohl letzterer von Kaiser Karl V. und von Papst Paul III. favorisiert worden war, konnte der damalige Domscholaster Sebastian eine Zweidrittelmehrheit auf sich vereinigen. Dies mag weniger an der Empfehlung des protestantischen Landgrafen Philipp von Hessen gelegen haben, als an Heusenstamms vielschichtigen Einsichten in die innenpolitischen und wirtschaftlichen Probleme des Erzstiftes. Er hatte die verschiedenen Probleme des Kurfürstentums, darunter insbesondere die finanziell gespannte Lage, schon während seiner langjährigen Arbeit unter Kurfürst Albrecht von Brandenburg kennen gelernt.

1546 brach der Schmalkaldische Krieg aus. Heusenstamm sah sich gezwungen, da er von protestantischen Territorien umgeben war, für keine Seite Partei zu ergreifen. Die Neutralität konnte das Erzstift jedoch nicht vor Zerstörungen bewahren und es mussten hohe Abgaben an den Kaiser geleistet werden.

Obwohl der Kurfürst von dem 1548 verabschiedeten Augsburger Interim nicht besonders überzeugt war, beugte er sich dem Kaiser. Er ließ neben dem Reichsgesetz auch die Indultbulle von Paul III. verkünden, in denen wesentliche Zugeständnisse an die Protestanten gemacht wurden. Intensiver befasste sich Heusenstamm mit der kaiserlichen Anordnung, Visitationen und Synoden durchführen zu lassen. Bei den Visitationen sollten die Geistlichen in den Kirchen und Klöstern auf ihr rechtes Handeln in Bezug auf ihr sittlich-religiöses Leben untersucht werden, wobei auch wirtschaftliche Aspekte Berücksichtigung finden sollten. Neben den Visitationen ließ er im November 1548 eine Diözesansynode und im Mai 1549 ein Provinzialsynode abhalten, welche weniger die großen theologischen Streitthemen, sondern vielmehr vor allem eine Verbesserung der pastoralen Betreuung durch eine intensivere Ausbildung der Seelsorger oder die Vereinheitlichung der Liturgie betrafen. Heusenstamm nahm zusammen mit den Erzbischöfen von Köln und Trier am Konzil in Trient von August 1551 bis März 1552 teil. In den Debatten konnte er sich so sachgerecht einbringen, dass Papst Julius III. ernsthaft erwog, ihn zum Kardinal zu ernennen. Gezwungen von den kriegerischen Auseinandersetzungen, ausgehend von Moritz von Sachen, musste Heusenstamm das Konzil jedoch vorzeitig verlassen.

1552 traf der Kriegszug von Albrecht Alcibiades von Brandenburg-Kulmbach das Kurfürstentum sehr schwer. Heusenstamm musste aus Mainz fliehen und das Erzstift wurde mit Plünderungen überzogen. Die Stadt Mainz musste in Folge dieses Zuges viel Lösegeld zahlen und mehrere geistliche Gebäude wurden zerstört. Nur langsam konnte sich das Erzstift von den schweren Verwüstungen wieder erholen.

Für Heusenstamm war neben der Kirchenreform die reichsweite religiöse Einigung sein Hauptanliegen. Dies versuchte er in Zusammenarbeit mit dem Kaiser zu erreichen. Doch nach den verheerenden Plünderungen von 1552 mochte er dem Kaiser, der ihn in diesen Tagen im Stich gelassen hatte, nicht mehr trauen. Nun setzte er sich intensiv für den Frieden ein, indem er sich den Befürwortern des Reichsreligionsfriedens anschloss. Den in Augsburg beschlossenen Reichsfrieden erlebte er jedoch nicht mehr, da er am 17./18. März 1555 starb.

In den Jahren 1547 bis 1553 gab es vereinzelte Klagen gegen vermeintliche Hexen. Drei Prozesserwähnungen sind von Erfurt überliefert, weitere von Mainz und Buchen.