Die protestantische Bewegung konnte im Mainzer Erzstift viele Anhänger für sich gewinnen. Auch das Domkapitel tendierte zum größten Teil zum Protestantismus, aber dennoch konnte sich Daniel Brendel von Homburg bei der überaus knappen Erzbischofswahl im April 1555 mit nur einer Stimme gegen den lutherisch gesinnten Pfalzgrafen Reichard von Simmern durchsetzen.

Friedenswahrung durch gute Beziehungen zu protestantischen und katholischen Nachbarstaaten, Festigung der Verwaltung oder die Rückgewinnung des Eichsfeldes waren Ergebnisse seiner konservativen, auf das Bestehende beharrenden Vermittlungspolitik, welche Restaurations- und Reichsfriedensidee verband.

Daniel Brendel von Homburg konnte aus reichspolitischen Gründen nicht an der dritten Sitzungsperiode des Trienter Konzils (1561-1563) teilnehmen. Zwar bekannte er sich 1564 zu den Beschlüssen des Konzils, ließ diese aber aus taktischen Gründen nur teilweise umsetzen. Seine Sorge galt hierbei der Wahrung des Friedens. Eine allzu rasche, offensive Einführung und Umsetzung der Beschlüsse und Glaubensdekrete im Sinne der katholischen Restauration, also einer innerkirchlichen und religiös bestimmten Reform, hätte die protestantischen Nachbarterritorien veranlassen können, sich im Gegenzug offen und auch gewaltsam für die Protestanten im Erzstift einzusetzen. 1572 konnte aufgrund der unermüdlichen Unterstützung der Jesuiten das Tridentinische Glaubensbekenntnis im Mainzer Domkapitel eingeführt werden. Gerade mit der Verpflichtung das Credo in Deutsch abzulegen, wurde die zukünftige Besetzung des Kapitels mit ausschließlich katholischen Domherren gesichert.

Eine gewaltsame Rekatholisierung lehnte Erzbischof Daniel ab und unterstützte vielmehr eine friedliche Bekehrung durch die innere Reform. In den seelsorgerisch tätigen und theologisch sehr gut ausgebildeten Jesuiten erkannte er die Chance, eine kirchliche Erneuerung zu erwirken. 1561 wurde in Mainz die erste Jesuitenschule gegründet, und zwar nachdem der Kurfürst von dem Jesuiten Petrus Canisius, den er auf dem Augsburger Reichstag getroffen hatte, sehr beeindruckt gewesen war und ihn nach Mainz berufen hatte. Gegen den Protest der Universitätsprofessoren und des Domkapitels konnte der Kirchenfürst durchsetzen, dass den Jesuiten das Recht zugesprochen wurde, neben den Gymnasialfächern auch Theologie und Philosophie zu lehren.

Zur Rekatholisierung des Eichsfelds unterstützte er 1575 die Gründung eines Jesuitenkollegs in Heiligenstadt, in welcher die Mehrheit der Bewohner schon zum Protestantismus übergetreten war. Zudem wurden verstärkt Visitationen auf dem Eichsfeld durchgeführt. Schon wenige Jahre später zeichneten sich die ersten Erfolge der Jesuiten im Erzstift ab. Als der am 22. März 1522 geborene Erzbischof am 22. März 1582 verstarb, war das katholische Leben auch in Mainz in Begriff wieder aufzuleben. Dies sieht man schon an den 1576 wieder eingeführten Prozessionen, an denen große Teile der Bevölkerung teilnahmen.

Während der Regierungszeit von Erzbischof Daniel gab es mehrere Prozesse und Verleumdungsklagen: bei Bingen 1557 und 1563, in Mainz 1566 und 1567, in Neustadt und Allendorf 1567, in Oberlahnstein 1573 bis 1574, in Lohr 1576 und 1580 in Neudenau.