Mainzer Erzbischof mit den Amtszeiten 1459-1461 u. 1475-1482, gelebt um 1412-1482.

Diether, Herr zu Isenburg-Büdingen, wurde um 1412 als ältester Sohn für die Kirchenlaufbahn bestimmt. Am 18. Juni 1459 wählte das Domkapitel ihn zum Erzbischof mit knappem Vorsprung gegenüber dem Gegenkandidaten Adolf von Nassau. Der neue Erzbischof betrieb eine kirchenreform-freundliche und reichspolitisch aktive Politik und kam infolgedessen rasch in Konflikt mit dem Papst und dem Kaiser. Ersterer warf ihm vor, die entscheidende vierte Wahlstimme gekauft zu haben. Die Ablehnung des Papstes gründete zum einem in den Schulden, die der Mainzer an der Kurie hatte (nach dem Fall von Konstantinopel im Jahre 1454 hatte Pius II. zum Türkenkrieg aufgerufen und ging nun streng gegen säumige Schuldner vor), zum anderen in Diethers auf Unabhängigkeit bedachten Reichs- und Kirchenpolitik, vor allen der öffentlich vertretenen Auffassung, dass gegen Entscheidungen des Papstes die Appellation an ein künftiges Konzil geboten sei.
In Geheimverhandlungen bereitete Papst Pius die Wahl Adolfs von Nassau und die Absetzung Diethers vor. Am 8. August 1461 wurde Adolf von Nassau im geheimen durch das Mainzer Domkapitel gewählt. Diether erfuhr erst am 26. September durch die Verlesung der päpstlichen Bulle, dass er abgesetzt und bereits ein neuer Erzbischof gewählt worden war.
Der schließlich gebannte und exkommunizierte Erzbischof versuchte mit seinem Hauptverbündeten, dem Pfalzgrafen, seine Würde mit Waffengewalt wieder zu erwerben. In der Schlacht bei Seckenheim gelang ihnen am 30. Juni 1462 ein wichtiger Sieg. Doch die Gegenpartei vermochte mit der Eroberung der Stadt Mainz, die Diether und seinen Verbündeten Einlass gewährt hatte, am 28. Oktober 1462 ebenfalls einen Sieg zu erringen. Mainz verlor seine Freiheiten, aber die Stiftsfehde, die das Mainzer Erzstift ruinierte, fand erst im Zeilsheimer Frieden am 5. Oktober 1463 ihr Ende.
Erzbischof Diether dankte ab, wurde von Bann und Acht gelöst und erhielt ein aus Teilen des Erzstifts gebildetes Fürstentum zugesprochen. Auch um diesen Besitz dem Erzstift zu sichern, wurde er nach dem Tod Adolfs von Nassau am 9. November 1475 erneut zum Erzbischof gewählt. 1477 konnte er die geplante Gründung der Universität verwirklichen.
Die Stadt Mainz, die in der Stiftfehde den Isenburger unterstützt und deshalb bei der Eroberung durch Adolf von Nassau 1463 ihre politische Freiheit verloren und viel Leid erfahren hatte, hoffte auf eine Wiedergewinnung ihrer Freiheit. Diese Hoffnung zerschlug sich, da Diether als Gegenleistung für seine Wahl auch die Stadtherrschaft an das Domkapitel abtreten musste. Dieses war an einer Herrschaft der Bürger nicht interessiert. Da auch der Kaiser ihnen nicht beistand, erhoben sich die Bürger und erzwangen vom Domkapitel die Herausgabe der Stadtschlüssel und die Lösung der ihm geleisteten Eide. Diether von Isenburg kam mit Truppen den bedrängten Domherren zu Hilfe und schlug den Aufstand nieder. Im Nordwesten der Stadt ließ er die Martinsburg als Zwingburg und Residenz erbauen. Diether von Isenburg starb am 6.5.1482.