Das Gründungsdatum des Zisterzienserklosters ist nicht bekannt. Es soll 814 unter Kasier Ludwig dem Frommen erbaut und mit Frauen des Benediktinerordens besetzt worden sein. Aber erst seit 1265 ist ein Frauenkloster - mit Zisterzienserinnen besetzt - als eine Tochtergründung des Klosters Eberbach belegt. Der Name Mariacron wird erstmals 1280 urkundlich genannt. Das adelige Frauenstift lag außerhalb der Stadtmauern vor dem Seilertor an der Straße nach Nierstein, unterhalb der Steinbrüche, in denen der gelblich-graue Sandstein Oppenheims gebrochen wurde. Es war quasi die Schule der Töchter der adligen Burgmannen . Die Äbtissinnen von Mariacron waren hoch angesehen und geboten über umfangreiche Besitzungen.

Dem Kloster stand das Patronatsrecht der Frühmesserei zu Nackenheim zu, die Äbtissin hatte auch das Vorschlagsrecht für den Priester im Heilig-Geist-Spital zu Oppenheim. Die Kirche war der hl. Anna geweiht. Sie hatte mehrere vom benachbarten Adel fundierte Altäre, welche auch das Patronatsrecht über dieselben ausübten. Solche Präsentationen fanden noch im 16. Jahrhundert statt auf die Altäre St. georg, St. Katharina, Barbara und Dorothea, St. Johannes ev.und bapt. sowie auf den Altar der Zehntausend Märtyrer.

Agnes von Dienheim widersetzte sich als Äbtissin den reformatorischen Wünschen des Kurfürsten Friedrich III., konnte aber die Aufhebung des Klosters und die vorübergehenden Umwandlung in ein weltliches adliges Damenstift (1565) nicht aufhalten. Nach dem Tod der letzten Äbtissin Margarete von Katzenelnbogen im Jahr 1585 wurde die Verwaltung des Klosters von der Regierung in Heidelberg dem Schaffner Melchior Meyel übergeben.

Im Dreißigjährigen Krieg (1618-1648) wurde das Gebäude beschädigt (1631). Im Jahr 1636 übergab Kaiser Ferdinand II. das ehemalige Kloster den Mainzer Jesuiten. 1689 fiel der Klosterbau dem Stadtbrand zum Opfer. Im 19. Jahrhundert wurden die Gebäude abgebrochen, nur wenige Zeugnisse der Anlage haben die Zeiten überdauert. An der Stelle des Klosters befindet sich heute die Klosterbrennerei Mariacron.