Nachdem Capito als Domprediger nach Mainz ging, nahm Hedio dessen Anstellung als geistlicher Rat beim Kurfürsten Albrecht an. Er verfasste volkstümliche Schriften für die Öffentlichkeit und fand in Konrad Treger einen verbündeten Reformator. Wenige Jahre später folgte er Capito nach Mainz, promovierte dort und predigte, obwohl er es vermied großartige Neuerungen einzuführen, das Evangelium. Nur kurze Zeit später ging erst Capito, dann auch Hedio nach Straßburg, wo Hedio auf die Stelle im Straßburger Münster versetzt wurde. Am 30. Mai 1524 heiratete er die aus wohlhabendem Hause stammende Gärtnerstocher Margaretha Dreeß. Gemeinsam hatten sie acht Kinder, von denen jedoch sechs früh gestorben sind, fünf von ihnen in den Pestwochen von 1541.

Hedio war zwar wie die meisten Reformatoren in Auseinandersetzungen mit der katholischen Kirche verwickelt, machte aber deutlich, dass er nicht lutherisch, sondern allein das Wort Gottes predigen würde. Er sah sich nicht als Anhänger Luthers, befürwortete jedoch Teile seiner Lehre[Anm. 1]. Hedio betonte auch, dass nicht die Lutherischen die Bauernaufstände verursacht hätten. Die neue Lehre wäre ausschließlich das Evangelium. Die Kriege, die mit ihr entstanden wären, seien von Widerchristen, die Gott feindlich gestimmt gewesen wären und die Wahrheit ausrotten wollten ausgeübt worden[Anm. 2]. Trotzdem musste er bei seiner Einstellung als Münsterprediger im November 1523 sogar einen Schwur ablegen nicht lutherisch zu predigen.

Vom ersten bis vierten Oktober 1529 gehörte Hedio zur Straßburger Delegation zum Marburger Religionsgespräch. Auf Anregung des Landgrafen Philipp von Hessen trafen sich geistliche Führer der Reformation und evangelische Fürsten, um in strittigen Glaubensfragen zu debattieren. Ein wesentlicher Streitpunkt war zum Beispiel der seit 1527 bestehende Abendmahlstreit, bei dem Luther an der traditionellen Lehre von der leiblichen Gegenwart Christi im Brot und Wein des Abendmahls festhielt, Zwingli jedoch die Abendmahlsfeier als symbolische Gedächtnishandlung verstand. Die Ergebnisse des Religionsgesprächs wurden in den Marburger Artikeln festgehalten. Hedio selbst nahm bei dem Gespräch bis auf einen detaillierten, protokollartigen Bericht (veröffentlicht 1881) nur eine Nebenrolle ein. Die Beendigung des Streites und der christliche Frieden waren ihm vermutlich wichtiger als sich an einem Streitgespräch zu beteiligen. Seiner Ansicht nach hätten in der Geschichte schlimme Dinge vermieden werden können, wenn man sich anstatt zu streiten, stets mehr um eine Einigung bemüht hätte[Anm. 3] . Dennoch nahm er an verschiedenen Religionsgesprächen, zum Beispiel in Worms und Regensburg (1540/42), teil und arbeitete gemeinsam mit den Theologen Martin Bucer und Philipp Melanchon an der Kölner Reformation. Um 1537 gab Hedio eine Predigtsammlung heraus und hielt Lesungen über das Neue Testament und die Kirchenväter an der Straßburger Akademie. Kaspar Hedio schätzte Bildung für die Weiterführung der Reformation und der „rechten Glaubensvermittlung“[Anm. 4] sehr. 1543 richtete er im Klosters St. Wilhelm eine Internatsschule für Schüler aus weniger wohlhabenden Familien ein. Auch die Armenpflege in Straßburg oblag seiner Organisation. Am 17. Oktober 1552 fiel Kaspar Hedio, wie seine Kollegen Capito (1541) und Bucer (1551), der Pest zum Opfer.

Hedio vertrat die Meinung, dass ein Geschichtsschreiber ausschließlich die Wahrheit festhalten solle. Für die Fürsten als weltliche Obrigkeit sei die Geschichtsschreibung besonders wichtig, da sie „fürstliche Laster und menschliche Tugenden“[Anm. 5]aufdecke. Die weltliche Geschichte sei zudem der geistlichen gleichgestellt. Er war außerdem der Auffassung, dass nach Christus die weltliche Obrigkeit das Oberhaupt der Kirche sei, da diese Einfluss auf das Bischofsamt habe. Zum Wohle der Kirche könne sie sich schließlich über die kirchlichen Vertreter hinwegsetzen. Hedio unterscheidet die biblische Geschichte und die allgemeine Geschichte wie den Unterschied zwischen „Königin und Hofdamen“[Anm. 6]. Ihm zu Folge wäre eine Geschichtsschreibung, die vom Glauben getrennt sei, nutzlos und Geschichte brauche immer einen Nutzen, auch wenn dieser sehr unterschiedlich sein könne [Anm. 7].