Am 13. Juli 1330 verlieh Kaiser Ludwig der Bayer in Weißenburg im Elsass der Siedlung und Burg des Raugrafen Georg II. Stadtrechte. Der Ortsname Simmern ist vermutlich keltischen Ursprungs. Es finden sich Spuren römischer Besiedlung. Mit der Stadtrechtsverleihung wurden die rechtlichen Rahmenbedingungen für eine erfolgreiche Entwicklung geschaffen.
1359 kam die Stadt an die Pfalzgrafen bei Rhein aus dem Hause Wittelsbach. Mit der pfälzischen Erbeteilung des Jahres 1410 entstand unter Pfalzgraf Stefan, dem dritten Sohn König Rupprechts, die wittelsbachische Nebenlinie Simmern-Zweibrücken. Dieser Linie entstammten bedeutende Herzöge, Kürfürsten, Könige und Kaiser aus dem Haus Wittelsbach.
Seit 1410 wurde Simmern als Residenzstadt ausgebaut. Ein Stich von Sebastian Münster von 1645 erinnert an den einstigen Glanz der 1689 zerstörten Stadt. Übrig geblieben sind nur wenige Teile der alten Stadtmauer, ein Eckturm hinter der Stefanskirche und ein Pulver- und Gefängnisturm, in dem 1799 der Räuberhauptmann Schinderhannes gefangen gehalten wurde. In der Stefanskirche befinden sich noch die Grabdenkmäler von Simmerner Herzöge, die zu den bedeutendsten Werken der Renaissance zwischen Mainz und Trier zählen.
1559 bestieg Herzog Friedrich II. als Friedrich III. den Kurstuhl in Heidelberg. Bis 1685 kamen die Kurfürsten von der Pfalz aus dem Hause Simmern. Die ältere Simmerner Herzogslinie starb mit Herzog Reichard 1598 aus und wurde 1610 bis 1673 durch eine jüngere Herzogslinie wiederbegründet.
Elisabeth Charlotte (Liselotte) von der Pfalz, verheiratet mit dem Bruder Ludwigs XIV. dem Sonnenkönig, war die Schwester des letzten Kurfürsten aus dem Hause Simmern, Karl II. Nach seinem Tod erhob Frankreich Anspruch auf die pfälzische Erbschaft und versuchte sie, seit 1686 militärisch durchzusetzen. Im so genannten Pfälzischen Erbfolgekrieg wurden 1689  neben Simmern zahlreiche Siedlungen und Burgen im ehemals kurpfälzischen Gebiet zerstört.
Der Wiederaufbau der Stadt begann am Ende des 17. Jahrhunderts. Dabei diente der alte Stadtgrundriss als Vorbild. Schwere Brände ließen Ende des 19. Jahrhunderts eine interessante Backsteinarchitektur entstehen. Seit Beginn des 20. Jahrhunderts wuchs die Stadt über die ehemalige Mauergrenze hinaus.
Die kurpfälzische Oberamtstadt Simmern wurde mit Beginn der französischen Herrschaft 1794 Sitz eines Arrondisments. 1816 wurde Simmern preußisch und Kreisstadt, außerdem Zentrum der Landbürgermeisterei. 1845 entstand das Amt Simmern. Im Zuge der rheinland-pfälzischen Gebiets- und Funktionalreform  wurden 1969 die Verbandsgemeinde Simmern gegründet, schließlich aus dem ehemaligen Landkreis Simmern, Teilen der angrenzenden Kreise St. Goar und Bernkastel, der Rhein-Hunsrück-Kreis mit Verwaltungssitz in Simmern. Im gleichen Jahr besiegelte Simmern auch die Freundschaft und Partnerschaft mit Migennes und Burgund.
Simmern ist seit dem 16. Jahrhundert, als es unter der Regierungszeit Herzog Johanns II. eine kulturelle Blütephase erreichte, Schulstandort. Hier findet sich eines der ältesten Gymnasien des Landes Rheinland-Pfalz. Als Kreisstadt war und ist Simmern Standort für sämtliche Verwaltungseinrichtungen, Krankenhäuser, Banken, Schulen und Behörden. Als Marktstadt, als Einkaufs- und Handelszentrum, als Standort für Handel, Handwerk und Gewerbe sowie die medizinische Versorgung erfüllte  und erfüllt Simmern eine zentrale Funktion auf der Hochfläche zwischen Nahe, Rhein und Mosel.
Seit Ende des 19. Jahrhunderts entwickelte sich die Stadt zum Eisenbahn- und Verkehrsknotenpunkt. Vor allem nach 1945 vergrößerten sich Wohn-, Gewerbe- und Industriegebiete. Schon seit 1926 verfügt die Stadt mit dem ehemals größten künstlichen Freibad  in der Rheinprovinz über eine besondere Freizeitattraktion. Dieser Sektor wurde und wird mit dem Bau der Hunsrückhalle, dem Freizeitbad, dem Naturfreibad, mit der Trasse des Schinderhannes-Radweges, dem Kulturhistorischen Stadtrundweg, mit dem Hunsrück-Museum und der Bücherei im Neuen Schloss, mit dem Bau des Simmersees und der Gestaltung der Simmerbachaue im Laufe der Jahre immer mehr erweitert und ausgebaut. Als Tor zum neuen Naturpark-Soonwald erhält die Stadt eine neue Herausforderung als touristisches Informationszentrum.