Als die Römer an den Rhein kamen, versuchten sie, auch das rechte Ufer dauerhaft zu besetzen. Man geht davon aus, dass der Übergang im Neuwieder Becken, genauer zwischen dem heutigen Neuwied und Engers, erfolgte. Die römischen Truppen verwüsteten bei ihrem ersten Vorstoß zahlreiche Dörfer, Höfe und Felder, zogen sich danach jedoch wieder aus dem Bereich zurück. Es gelang ihnen lange Zeit nicht, das rechtsrheinische Gebiet zu erobern, weswegen sie ihre Verteidigung auf der linken Seite ausbauten. Trotz Vorstößen der Kaiser Vespasian (9-79 n.Chr.) und Domitian (51-96 n.Chr.) verzichteten die Römer im ersten Jahrhundert nach Christus weitgehend auf die Eroberung der germanischen Gebiete rechts des Rheins. Sie errichteten den Limes, der über 200 Jahre die friedliche Entwicklung des Rheinlandes garantierte. Die Einbeziehung des Neuwieder Beckens in das von dem Verteidigungswall umschlossene Gebiet hatte taktische Gründe, weil hier zwei wichtige Züge ihres Heerstraßennetzes zusammentrafen.[Anm. 1] In der späteren Zeit war der Rhein wieder die Grenze des Imperiums. Im großen und ganzen betrachteten die Römer das Gebiet des Neuwieder Beckens weniger als gesicherten Besitz, sondern vielmehr als Schutzzone vor germanischen Angriffen. Um 260 n. Chr. mussten sie das rechte Rheinufer endgültig aufgeben. Später bestätigte Kaiser Valentinian (321-75 n. Chr.) den Franken ihren gesamten rechtsrheinischen Besitz. Damals gehörte die Gegend um das heutige Neuwied zum Engersgau. Im 5. Jahrhundert war es eindeutig Teil der „patria francorum“ (Heimat der Franken).[Anm. 2]

Seit dem Jahr 773 werden einige Stadtteile des heutigen Neuwied erstmals urkundlich erwähnt. Das Haus Wied übte seit dem 11. Jahrhundert die Grundherrschaft aus. Der Stammsitz der Familie, die Burg Altwied, steht heute noch als Ruine auf einem Felsriegel im Wiedtal und wurde 1129 erstmals urkundlich erwähnt. [Anm. 3] Der wiedische Besitz wurde im Mittelalter immer wieder zwischen einzelnen Zweigen des Geschlechts geteilt und wiedervereinigt. Die Grafen traten im Jahr 1564 zum calvinistischen Bekenntnis über.[Anm. 4]

Das heutige Neuwied wurde 1653 durch Graf Friedrich III. zu Wied (1618-98) gegründet. Mit der Gründung verlegte er das Zentrum seiner Herrschaft an den Rhein, der bedeutendsten Verkehrsader jener Zeit. Friedrich versprach sich von diesem Schritt eine Besserung seiner Finanzen, denn die Grafschaft war im Dreißigjährigen Krieg (1608-48) verarmt. Im Jahr 1662 sicherte er den Bürgern von "Neuwen Wiedt" in einem neun Punkte umfassenden Privileg weitreichende Rechte und Freiheiten zu, vor allem das Recht auf freie Religionsausübung, die Freiheit von Frondiensten und Leibeigenschaft sowie das Recht auf städtische Selbstverwaltung. Jedem Bürger, der ein Haus bauen wollte, wurde ein Bauplatz zugesprochen. Ferner versprach der Landesherr, dass die Steuern nur zur einen Hälfte an ihn und zur anderen Hälfte an die Stadt gehen sollten. All das war in der damaligen Zeit sehr fortschrittlich und zog vor allem Menschen an, die aufgrund ihrer Konfession andernorts unter Repressalien zu leiden hatten.

Die Stadt mit der neuen gräflichen Residenz wurde nach einem Schachbrettplan angelegt und wuchs langsam, aber stetig - bis Neuwied im Pfälzischen Erbfolgekrieg (1688-97) zwischen die Fronten geriet. Das neu erbaute Schloss ging 1694 in Flammen auf, Graf Friedrich musste kurzzeitig die Stadt verlassen.[Anm. 6] Sein Sohn Friedrich Wilhelm zu Wied (1684-1737) erneuerte die Privilegien der Stadt und legte den Grundstein zu einem neuen Schloss. [Anm. 7]Dessen Nachfolger Graf Johann Friedrich Alexander, Graf zu Wied-Neuwied (1706-91), ging als "zweiter Stadtgründer" in die Geschichte ein. Unter ihm erlebten die Einwohner der kleinen Residenzstadt einen beeindruckenden wirtschaftlichen und städtebaulichen Aufschwung. Neben materiellen Verbesserungen ging es ihm um kulturellen Fortschritt im Sinne der Aufklärung.[Anm. 8] Unter seiner Regierung herrschte eine deutschlandweit einzigartige Pressefreiheit, die bald ein lebendiges Verlags- und Zeitungswesen anzog. Mitunter erschienen in Neuwied antimonarchistische französische Publikationen wie das "Journal des Révolutions de l`Europe", die andernorts der Zensur zum Opfer gefallen wären.

Nach 1789 war Neuwied Sammelplatz französischer Emigranten, die beim Ausbruch der Revolutionskriege gegen das französische Heer kämpften. Nach dem Scheitern des preußisch-österreichischen Vorstoßes im Jahr 1792 versuchten die Franzosen zwischen 1795 und 1797 gleich viermal, bei Neuwied über den Rhein zu setzen, um den wichtigen Brückenkopf einzunehmen. Am 18. April 1797 gelang es ihnen schließlich. In der "Schlacht von Neuwied" wurden die österreichischen Truppen geschlagen und aus der Stadt vertrieben. Kriegsschäden und hohe Kontributionen brachten die Stadt daraufhin an den Rand des Ruins. Der regierende Fürst Friedrich Karl zu Wied-Neuwied (1741-1809) dankte im Jahr 1802 vorzeitig ab und übergab die Regentschaft der Fürstinmutter Luise, bis Johann August Karl zu Wied (1779-1838) im Jahr 1802 die Regentschaft antreten konnte. Der junge Fürst weigerte sich 1803, dem auf Druck Napoleons zustande gekommenen Rheinbund beizutreten. Sein Territorium fiel daraufhin an den Herzog von Nassau. Nach dem Sturz Napoleons und der anschließenden Neuordnung Europas durch den Wiener Kongress (1815) kam Neuwied schließlich zu Preußen.[Anm. 9]

Damit waren die Tage Neuwieds als Residenzstadt alten Stils zwar gezählt, doch unter der neuen Verwaltung kehrten immerhin stabile politische Verhältnisse zurück. Auch die Wirtschaft belebte sich und erfuhr im 19. Jahrhundert einen ungeahnten Aufschwung. Im Jahr 1817 wurde eine "Fliegende Brücke" eingerichtet, um die Verbindung zum linken Rheinufer zu verbessern. 1823 wurde der Neuwieder Hafen eröffnet. Mitte des 19. Jahrhunderts begann man mit dem Bau von ersten gepflasterten Straßen. Beim Gütertransport wurde die Segelschifffahrt auf dem Rhein von der Dampfschifffahrt verdrängt, weshalb es während der Revolution von 1848/49 unter anderem zu Aufständen der Treidelschiffer kam. Im linksrheinischen Weißenthurm schossen sie aus Angst um ihre Existenz sogar auf Dampfschiffe. Im damals noch nicht eingemeindeten Heddesdorf begründete Friedrich Wilhelm Raiffeisen (1818-88) sein landwirtschaftliches Genossenschaftswesen. Ein weiteres wichtiges Ereignis war die Einweihung der rechtsrheinischen Eisenbahn am 11. Juli 1870.[Anm. 10] Im Ersten Weltkrieg (1914-18) war der Alltag in Neuwied wie überall in Deutschland von Todesnachrichten, Arbeitskräftemangel und Nahrungsmittelknappheit geprägt. Insgesamt hatte die Stadt 385 Gefallene zu beklagen. Nach Kriegsende folgte die französische Besetzung des Rheinlandes, der Ruhrkampf und die kurzlebige Ausrufung einer "Rheinischen Republik". Auch von den verheerenden Rheinhochwassern in den Jahren 1920, 1924 und 1926 blieb Neuwied nicht verschont. Trotz der schlechten Wirtschaftslage gelang es Bürgermeister Robert Krups, den Bau einer Deichanlage zu finanzieren, die 1931 eingeweiht werden konnte. Sie schützt Neuwied seitdem vor Hochwasser. Im Jahr 1935 konnte das Projekt einer Brücke über den Rhein verwirklicht werden.