Als der Landesherr Friedrich III. von der Pfalz im Jahr 1559 an die Macht kam und bald darauf zum Calvinismus konvertierte, mussten auch die Appenheimer zum reformierten Bekenntnis übertreten. In der Zeit des Dreißigjährigen Krieges (1618-1648) mussten die Einwohner allerdings infolge wechselnder Eroberungen durch Spanier und Schweden mehrfach die Konfession ihrer neuen Herren annehmen. Nach dem Ende des Krieges kehrte man wieder zum Calvinismus zurück, bis der Pfälzische Erbfolgekrieg (1688-97) erneute Rekatholisierungsversuche der Franzosen mit sich brachte. Um das Zusammenleben der verschiedenen Konfessionen in der Kurpfalz neu zu regeln, schritten die Landesherren im Jahr 1705 zur sogenannten "Pfälzischen Kirchenteilung". Die Appenheimer Pfarrkirche wurde endgültig den Reformierten zugesprochen, während die Katholiken mit einem Raum im Rathaus vorlieb nehmen mussten. Erst im Jahr 1775 erhielten sie mit der Michaelskirche ein eigenes Gotteshaus.

1797 wurde Appenheim der französischen Republik einverleibt und gehörte von nun an zum Département Mont-Tonnerre, Kanton Ober-Ingelheim. Insgesamt dienten 20 Appenheimer auf französischer Seite in den Napoleonischen Kriegen, 17 von ihnen fanden dabei den Tod. Nach dem Sturz Napoleons und der anschließenden Neuordnung Europas wurde Appenheim wieder deutsch und kam 1816 zum Großherzogtum Hessen. In den folgenden Jahren wuchs die Bevölkerung stark an, eine Entwicklung, die allerdings durch die Auswanderung vieler Familien nach Amerika ausgeglichen wurde. Nachdem der Schulunterricht in Appenheim lange Zeit getrennt nach Konfessionen durchgeführt worden war, erhielt das Dorf im Jahr 1880 eine "Communalschule" für alle Kinder.

Der Erste Weltkrieg (1914-18) war in Appenheim wie im Rest Deutschlands mit Arbeitskräftemangel, Nahrungsmittelknappheit und vor allem mit Todesnachrichten verbunden. Insgesamt hatte das Dorf 19 Gefallene zu beklagen. Die frühen 20er-Jahre waren in den linksrheinischen Gebieten infolge der französischen Besatzung, der gescheiterten Ausrufung einer "Rheinischen Republik" und der Inflation eine wirtschaftlich und politisch schwierige Zeit. Erst 1930 zogen die Franzosen wieder ab. Die einsetzende Weltwirtschaftskrise trieb auch in Appenheim viele Wähler den Nationalsozialisten in die Arme, nur die katholische Minderheit zeigte sich weniger anfällig für die neue Ideologie. Die wirtschaftliche und soziale Ausgrenzung der jüdischen Bürger machte sich schnell bemerkbar. Lebten zu Beginn der 30er-Jahre noch drei jüdische Familien im Dorf, war es im Jahr 1942, als die Deportationen begannen, nur noch eine. Vier jüdische Appenheimer fielen dem Genozid zum Opfer. Am 20. März 1945 wurde Appenheim von amerikanischen Soldaten befreit. Insgesamt waren bei Kriegsende 69 Gefallene und Vermisste zu verzeichnen. Die Nachkriegszeit bescherte dem Dorf nach anfänglichen Schwierigkeiten wirtschaftlichen Aufschwung und politische Stabilität. Appenheim ist seit 1972 Teil der Verbandsgemeinde Gau-Algesheim.