Ein weiteres Spital neben dem Hl. Geist-Spital wurde außerhalb der Stadtmauern an der Straße nach Dienheim vor dem Dienheimer Tor das Spital "Zu den guten Leuten" eingerichtet. In solchen Hospitälern wurden damals die Aussätzigen beherbergt, die von der städtischen Gemeinschaft abgesondert leben mussten. Das Oppenheimer Leprosenhaus wird erstmals urkundlich 1297 bzw. 1308 erwähnt. Gegründet wurde es während der Regierungszeit Adolf von Nassaus.
Das hier zu sehende Häuschen entstand in spätgotischer Bauart 1589 im Weinfeld als ein Pförtnerhaus und Torhaus und diente als  Eingangspforte zum Krankenhaus "Zu den Guten Leuten". Das Gutleuthaus war höchstwahrscheinlich eine Herberge für das fahrende Volk, in dem dieses fernab des Stadtkerns verpflegt wurde. "Die Annahme, dass hier Pestkranke verpflegt wurden, dürfte wohl nicht zutreffen." Während des 30-jährigen Krieges wurde das Spital zerstört.
Nach der Zerstörung beim Stadtbrand 1621 wurde das neue Spital nach 1730 auf dem Gelände des ehemaligen Templerhauses (Nr.19) errichtet. In dem Haus wurde seit 1877 die Realschule untergebracht.