Ein politisches Ziel des römischen Princeps Augustus war es, den "optimus status" (besten Zustand) des Römischen Reiches zu bewahren und die Grenzen Roms abzusichern. Ob sein Feldherr Drusus (gest. 9.v.Chr.) bei seiner Vorbereitung der Feldzüge gegen die Stämme Germaniens eine Brücke über den Rhein errichtete, ist unsicher. Eine feste Holzbrücke wurde wohl erst um 27. n. Chr. erbaut. Diese Holzbrücke wurde ungefähr an gleicher Stelle um das Jahr 70/71 durch eine Steinbrücke ersetzt. Jetzt waren die beiden Kastelle diesseits und jenseits des Stromes dauerhaft miteinander verbunden. Die steinerne Rheinbrücke zwischen Mainz und Kastel führte ca. 30 Meter oberhalb der heutigen Brücke über den Strom. Am Anfang des 19. Jahrhunderts waren die Stümpfe der meisten Brückenpfeiler noch vorhanden. Dann wurden sie jedoch beseitigt, weil sie eine Gefahr für die Schifffahrt darstellten. Die Brücke war 600 Meter lang und besaß mindestens 21 Stützpfeiler aus Stein. Sämtliche Pfeiler waren im Grundriss fünfeckig, 18 m lang und 7 m breit. Als Fundament diente ein Rost aus mächtigen, eingerammten Eichenpfählen. Der Oberbau mit der 12 m breiten Fahrbahn war vermutlich eine Holzkonstruktion.
Die Steinpfeilerbrücke hatte lange Bestand und musste mehrfach ausgebessert werden. Auf einem bei Lyon gefundenen Bruchstück eines Bleimedaillons aus der Zeit um 300 n.Chr. ist die Brücke zwischen Mainz und Kastel - allerdings stark idealisiert - bildlich dargestellt. Mehrfach mußte die Brücke ausgebessert werden, da permanenter Wasserdruck und Eisgang in strengen Wintern immer wieder Schäden an den Steinpfeilern verursachten. Noch um das Jahr 406 n.Chr. scheint die Brücke in Benutzung gewesen zu sein, nachdem sie bei den Alamanneneinfällen in der Mitte des 4. Jahrhunderts kurzfristig zerstört worden war. Doch bald darauf ist sie in den Wirren der "Völkerwanderung" zerstört worden bzw. verfallen.

In der zweiten Hälfte der 1850er Jahre betrieb die "Hessische Ludwigs-Eisenbahngesellschaft" Bahnverbindungen im Rhein-Main-Gebiet, doch endeten die Gleise beiderseits des Rheins, so dass Reisende und Waren mit Fähren über den Strom gebracht werden mussten. Reisende aus Richtung Frankfurt mussten den Zug in Gustavsburg verlassen und in die Rheinfähre nach Weisenau umsteigen.
Als vierte der in Deutschland gebauten Rheinbrücken nach Köln, Koblenz und Straßburg wurde die Eisenbahnbrücke zwischen Mainz und Gustavsburg am 15. Juli 1862 nach zweijähriger Bauzeit fertiggestellt. Nach über 1000 Jahren gab es erstmals wieder eine feste Rheinbrücke in Mainz. Das von der Maschinenfabrik Klett & Kramer (später MAN) nach dem "Paulischen Trägersystem" errichtete Bauwerk ist eine ingenieurtechnische Meisterleistung. Insgesamt drei stählerne Balkenträger mit parabolisch gekrümmten Ober- und Untergurten, sowie Ausfüllungen mit Vertikalpfosten und Diagonalbändern lasten auf gemauerten Strompfeilern. Ein Stützenabstand von 105,26 m war bis dahin noch nicht erreicht worden. Einen formal abweichenden Akzent zur stählernen Brückenkonstruktion setzen die massiven Kopfbauten an den Ufern. Hier bestimmen wehrhafte Doppelturmanlagen aus rotem Sandstein das Bild. Zwischen den neogotischen Rundtürmen, denen kleinere Treppentürme angefügt sind, erstrecken sich Torwände mit doppelten, spitzbogigen Durchfahrten. Der monumentale Eindruck von Wehrhaftigkeit wird durch den fast überreichen Einsatz von Zinnen noch verstärkt In der Nacht vom 17./18. März 1945 sprengten deutsche Soldaten die beschädigte Brücke. Ihre neue, 1949 fertiggestellte Stahlkonstruktion besteht aus einem Balkenträger mit einem Oberbau aus parallel geführten Gurten und einem Gittersystem mit Dreigelenkrahmen. Während die Turmsubstanz auf der heute hessischen Seite fast gänzlich verschwunden ist, künden auf der Mainzer Seite die in ihrer Substanz reduzierten Doppeltürme immerhin noch von der originären Bauabsicht. Noch heute ist die Mainzer Südbrücke mit 1028,6 m (die rechtsrheinischen Flutbrücken eingerechnet) eine der längsten Eisenbahn-Rheinbrücken.