Gau-Odernheim ist wahrscheinlich eine merowingische Gründung, denn es gibt Bodenfunde aus der Zeit um 650. Die Gemarkung bestand ursprünglich wohl größtenteils aus fränkischem Königsgut. Königliche Schenkungen führten dazu, dass die Grundherrschaft in der Hand der Metzer Kirche war. Schon im 9. Jahrhundert war die Siedlung ein Wallfahrtsort, der damals im Besitz des Metzer Klosters St. Stephan war. Im Jahr 1187 fiel die Vogtei und damit faktisch auch der Ort an die Herren von Bolanden. 1282 erwarb Kaiser Rudolf von Habsburg den Ort (für das Reich zurück) und verlieh ihm 1286 das Stadtrecht von Oppenheim und das Recht, einen Markt abzuhalten. Offensichtlich wollte der Herrscher, seine Herrschaft in diesem Gebiet intensivieren und über die wirtschaftliche Unterstützung die Einnahmender Reichskasse erhöhen. Aus finanziellen Gründen wurde Gau-Odernheim zusammen mit Oppenheim im Jahr 1315 an den Mainzer Erzbischof verpfändet. 1353 kam das Pfandgut zurück, wurde seit 1356 an verschiedene andere Geldgeber verpfändet und kam im Jahr 1407 als Pfand an die Pfalzgrafen bei Rhein und wurde nie mehr ausgelöst. Das Aufbegehren der Gau-Odernheimer gegen die kurpfälzischen Beamten führte1579 zur Unterwerfung der Bürger und der Ort verlor die städtischen Freiheiten. 1689 lagen 64 französische Kompanien in und um Gau-Odernheim. Die mittelalterliche Stadtbefestigung wurde erst in den Jahren 1826-28 abgebrochen.