Die Gemarkung des späteren Dorfes scheint schon in römischer Zeit besiedelt gewesen zu sein. Auf dem Bösenberg schnitt 1976 eine Fernleitung einen ostwestlich gerichteten Spitzgraben von 1,1 m Breite und 0,7 m Tiefe. In der Straße "Im Grund" wurde 1967 beim Anschluss einer Gasleitung ein Brandgrab aus der 1. Hälfte des 1. Jahrhunderts zerstört, das ein Paar Augenfibeln und sog. belgische Keramik, dabei ein Teiler mit unlesbarem Stempel enthielt.
Ein römischer Gutshof wird aufgrund von Gräbern und Funden von Cüppers bei der Neumühle vermutet.
Leiselheim (Luzelheim) wird erstmals 1141 in zwei Urkunden des Wormser Bischofs Buggo (auch Burkhard) erwähnt. Die ursprüngliche Grundherrschaft der Wormser Kirche gehörte später als Wormsisches Lehen zur Herrschaft Stauf.
Die Herrschaftsrechte gingen 1388 an die Herren von Sponheim-Bolanden und 1393 an die Grafen von Nassau-Saarbrücken über. Im 12. Jahrhundert soll das in Leiselheim begüterte Geschlecht der Erenberger eine Wasserburg errichtet haben, die bis um 1425 bestand. 1260/1261 wird Eberhard von Erenberg - Sohn des Gerhard Ware, miles Wormariensis, genannt von Erenberg - erwähnt, der sich im Umfeld des staufertreuen Philipps von Hohenfels bewegte. Der Hohenfelser wurde bald danach von den stauferfeindlichen Kräften am Mittelrhein mit Krieg überzogen, einige Burgen (Ober-Ingelheim, Weisenau u.a.) gingen dabei zu Bruch. Eberhard und sein Sohn Konrad von Erenburg sind wenige Zeit später in Worms bezeugt, wahrscheinlich haben sie dort gewohnt. Auch im weiteren Verlauf sind Mitglieder der Erenburger Familie in Worms bezeugt. Unsicher bleibt, ob sie überhaupt etwas mit Leiselheim zu tun hatten, und nicht viel eher von der Ehrenburg bei Brodenbach an der Mosel stammten.
Im Jahr 1425 wird ein Henne Ernberger in Leiselheim erwähnt, der in der Gemarkung auch begütert war. Diese Familie Ernberger war auch noch um 1500 im Ort begütert. Während der Geistliche Heinrich von Erenburg auch 1504 noch in Worms genannt wurde.
Nach einem Vertrag von 1427 besaßen der Bischof von Worms und der Inhaber der Grafschaft Stauf, dem Grafen Philipp I. von Nassau-Saarbrücken jeweils die Hälfte von Leiselheim und weiteren acht Rheindörfern (Mötsch, Roxheim, Bobenheim, Horchheim, Weinsheim, Wiesoppenheim, Pfiffligheim und Hochheim). Die nassauisch-saarbrückische Hälfte von Leiselheim fiel 1683 bzw. 1706 an die Kurpfalz, die sie sofort an die Wormser Kirche weitergab, die damit im vollständigen Besitz von Leiselheim war.
Die 1363 erwähnte Erenburg stand dem Wortlaut der Urkunde nach in der Gemarkung Pfiffligheim (in peffelnkeymer marke). Nach anderer Ansicht stand die „Erenburg“, die von Mühlgraben und dem Fluss Pfrimm umflossen war, am Schnittpunkt der Gemarkungen Leiselheim, Hochheim und Pfiffligheim, angeblich in der Flur „auf den Wiesen“. Auf einem alten Plan von 1831 ist in der Flur „Wiesen“ eine Gebäudekomplex eingezeichnet, der einen „schlossähnlichen“ Eindruck macht. Heute ist an dieser Stelle kein Gebäude mehr vorhanden. Ob die Ehrenbürger Straße in Leiselheim sich auf die Burg bezieht, muss offenbleiben.