Die Gemarkung des späteren Dorfes war schon in römischer Zeit besiedelt, wie Reste eines römischen Gutshofes mit Haupt- und Nebengebäuden sowie einer Umfassungsmauer belegen, die man westlich des Ortes an der Stadtgrenze  Gutshof entdeckt hat. Neben dem Eingang zum Friedhof fand man eine Aschenkiste. Gräber lagen auch in den Gewannen "Burgwiese" und "Hinter dem obersten Graben". (Cüppers)

Heppenheim an der Wiese lag im alten Wormsgau. Seit dem Jahr 766 kommt Hepphenheim mehrfach in Schenkungsurkunden zugunsten des Klosters Lorsch vor. Seit 1400 erscheint das Dorf unter dem Namen Heppenheim uff der Wiesen, wohl um es von Gau-Heppenheim unterscheiden zu können.
Heppenheim gehörte zu jenen Orten, die sich auf Anordnung des Bischofs Burchard I. von Worms (1000-1025) am Bau und an der Unterhaltung der Wormser Stadtmauer beteiligen mussten. Den Heppenheimern war der Abschnitt vom St. Andreas- bis zum St. Martinstor zugeteilt.
Heppenheim fiel schon früh an die Pfalzgrafschaft, beurkundet wird dies allerdings erst 1467. 1484 hatte Kurpfalz auch die Gerichtsherrschaft im Ort inne. Im Streit zwischen den Pfalzgrafen und Erzbischof Diether von Mainz wurde Heppenheim im Jahr 1460 durch einen Brand verwüstet. Um den Wiederaufbau finanzieren zu können, erteilte Pfalzgraf Philipp den Einwohnern verschiedene Vergünstigungen. Heppenheim auf der Wiese blieb bei der Pfalz bis zum Untergang des Kurstaates am Ende des 18. Jahrhunderts. Es war dem Oberamt Alzey bzw. dem Unteramt Freinsheim zugeteilt.