Einen ersten Hauch anti-päpstlichen Reformgedankenguts konnte man bereits zu Beginn des 16. Jahrhunderts erahnen: zwischen 1493 und 1495 gründete Johannes Jeuser aus Pfalzel bei Trier, genannt Johannes Paltz, ein Erfurter Augustinereremit und Theologieprofessor, ein Augustiner-Eremitenkloster auf Ehrenbreitstein. Der Konvent war von früh-reformatorischem Sinn beseelt, bereits 1507 wurde das Kloster gemeinsamen mit anderen Augustiner-Klöstern mit dem Kirchenbann belegt, weil sie sich einer Anordnung des Papstes widersetzt hatten. Martin Luther schlichtete in dem Fall, auf seiner Reise zur Anhörung nach Rom 1510 machte er in Ehrenbreitstein Station - Johannes Paltz war sein frührer Lehrer gewesen. Das Kloster selbst bestand noch bis 1573.

Bereits  gegen Ende des 15. Jh. hatte es ein Inquisitionsgericht in Koblenz gegeben, zahlreiche als Ketzer Beschuldigte wurden zum Feuertod verurteilt, u.a. wegen hussitischer Irrlehren - das Vorgehen gegen Andersdenkende begann früh und brutal. Das Koblenzer Inquisitionsgericht erlangte im weiteren Verlauf seiner Existenz aufgrund des harten Vorgehens gegen vermeintliche Hexen traurige Berühmtheit.

Die Stadt Koblenz gehörte zu Kurtrier und war als solche in anti-reformatorische Auseinandersetzungen involviert: hier fand 1534 ein Kongress des rheinischen und westfälischen Kreises (vertreten u.a. Kurtrier, Kurhessen, Jülich, freie Reichsstadt Köln, viele kleinere Herrschaften) gegen das Wiedertäuferreich in Münster statt, von hier ging die Belagerung und Einnahme der Stadt Münster unter Graf Winrich von Daun aus. Die Täufergemeinde bestand jedoch in dezimierter Zahl weiter, so wurden 1558 einige Täufer durch den Rat der Stadt aus Koblenz verwiesen.

Auch an den von Franz von Sickingen losgeschlagenen Auseinandersetzungen beteiligte sich die Stadt Koblenz: dieser hatte 1522 Kurtrier den Krieg erklärt und Trier belagert. Beim zweiten Angriff auf Kurtrier im Jahr 1551 zog Markgraf Albrecht von Brandenburg  an Koblenz vorbei. Dort - in der Festung Ehrenbreitstein - hatte sich Kurfürst Johann V. von Isenburg (1547-1556) in Sicherheit gebracht. 1552 konnte Albrecht kurzzeitig Trier an sich bringen.

Wie bereits erwähnt, wurde Koblenz keine reformatorisch geprägte Stadt. Dies ist jedoch der massiven Gegenwehr der Kurtrier Erzbischöfe zu verdanken: In ihrer Funktion als weltliche und gleichzeitig geistliche Herrscher standen sie vehement gegen die neue Lehre. Die harte Linie der Obrigkeit wurde durch die Verhängung schwerer Kirchen- und Leibesstrafen bei Abfall von der katholischen Kirche begleitet. Der Landesfürst hielt den Klerus zu strenger Auslegung der religiösen Pflichten an, neue Orden wurden angesiedelt.

Stark in der gegenreformatorischen Bewegung waren die Orden der Stadt, allen voran die Dominikaner, die ab 1524 gezielt mithilfe von Streitschriften, öffentlichen Reden und Predigten sowie gedruckten Flugschriften gegen die reformatorischen Ideen schossen. Hierbei kam ihnen zugute, dass sich die größte Druckerei der Stadt klar in kirchliche Dienste stellte. Gefördert wurde auch die vor Ort ohnehin schon herrschende starke Marienverehrung, Wallfahrten und Gebete wurden intensiviert.

Dennoch gab es auch in Koblenz um die Mitte des 16. Jahrhunderts einige wenige Protestanten. Sie wurden jedoch kaum mehr als geduldet, mussten sich völlig unauffällig verhalten und Gottesdienste außerhalb von Koblenz besuchen, in Rhens oder Winningen. Dort wurden evangelische Bürger auch beerdigt.

Der von Erzbischof Johann VI. von der Leyen (1556-1567) im Jahr 1559 unterdrückte Reformationsversuch des Caspar Olevian in Trier hatte auch Auswirkungen auf Koblenz: hier kam es 1561 ebenfalls zu Aufständen der Unterschichten, die jedoch weniger religiös motiviert waren als vielmehr eine Stellung gegen die Machtansprüche des Kurfürsten bedeuteten. Im Endresultat musste der Kurfürst sich gewaltsam Zutritt zur Stadt beschaffen, woraufhin er die Rechte der Stadt stark beschnitt, der ehemals unabhängige Stadtrat verkümmerte zu einer kurfürstlichen Behörde. Auch hatte dies ein strengeres Vorgehen gegen die Reformation zur Folge: eine Ratsanordnung von 1562 verneinte die Duldung von Protestanten in der Stadt, eine Anordnung von 1575 verbot den Koblenzer Protestanten die Gottesdienst in Rhens oder Winningen zu besuchen.