Mit der Wiedereroberung der Stadt Mainz 1793 kam die kurfürstliche Regierung zurück. Die Clubbisten wurden verfolgt und verurteilt. Georg Forster, der die Mainzer Anschlusswünsche vom 21.3.1793 nach Paris überbracht hatte, wurde in die Reichsacht genommen. Er dürfte damit einer der letzten gewesen sein, der mit dieser einstmals schwersten Reichsstrafe belegt wurde.

Bei ihrer Vertreibung im Juli 1793 hatten die Franzosen "versprochen", wieder zu kommen. So geschah es auch. Seit Sommer 1794 besetzten sie Zug um Zug das linke Rheinufer. Nur die Festung Mainz widerstand. Anders als im Jahr zuvor war sie nun bestens gerüstet und unter General Clerfait ausreichend mit Truppen besetzt. Seit Herbst 1794 verschanzten sich die Franzosen links und rechts des Rheins hinter riesigen Erdwällen und Unterständen ("Mainzer Linien") im weiten Bogen um die Stadt . Am 29.10.1795 durchbrach General Clerfait in mehreren überraschenden Ausfällen die französischen Linien. Die Armée de Mayence floh panisch nach Westen.

Auch nach der Befreiung von Mainz war die Verwaltung des Erzstiftes und Erzbistums schon deshalb nicht mehr allzu sicher, weil die Franzosen wiederholt Mainz belagerten. Obwohl sie Mainz nicht erobern konnten, kontrollierten sie jetzt weitgehend den gesamten linksrheinischen Raum.

Die Landbewohner litten in vielfältiger Weise unter den Kriegsereignissen. Sie hatten Lebensmittel und andere Dinge zu liefern, Fuhrdienste zu leisten und mussten Arbeiter stellen. Die Kommunen wurden vielfach über ihre Leistungsfähigkeit hinaus belastet und mussten sich hoch verschulden, um den Forderungen nachkommen zu können.

Im Jahr 1796 belagerten die Franzosen erneut die Festung Mainz, konnten sie aber nicht bezwingen. Im Frieden von Campo Formio anerkannte Österreich 1797 die Abtretung der linksrheinischen Gebiete an Frankreich. Die Beschlüsse von Campo Formio wurden auf dem Rastatter Kongress (1797-1799) bestätigt. Damit war der Untergang des Mainzer Kurstaates bereits festgelegt.

Am 29./30.12.1797 nahmen die Franzosen Mainz wieder in Besitz; sie sollten es 16 Jahre halten. Kurfürst Erthal musste Mainz erneut verlassen und residierte fortan endgültig in Aschaffenburg. Es war ihm untersagt, die linksrheinischen Gebiete des Erzstiftes zu leiten. Die rechtsrheinischen Gebiete wurden vom Aschaffenburger Generalvikariat geführt.

Die linksrheinischen Gebiete der alten Diözesen Mainz, Worms, Speyer und Metz wurden zu einem Bistum Mainz unter dem aus dem Elsass stammenden Bischof Josef Ludwig Colmar (1802-1818) vereint. Es wurde 1801 dem Erzbistum Mecheln in Belgien unterstellt. Das Bistum Mainz löste sich nach der Niederlage Napoleons schnell wieder auf. Kurfürst Friedrich Carl Joseph von Erthal starb am 25.7.1802 in Aschaffenburg. Sein Nachfolger wurde Carl Theodor von Dalberg.

Mainz wurde Hauptstadt des französischen Départements Donnersberg (Mont Tonnère). Die Festung löste Straßburg als wichtigste Festung am Rhein ab. In Paris gab es Überlegungen, Mainz wegen seiner günstigen Lage zu einem Handelszentrum auszubauen und die Festung zu schleifen, aber die militärische Option behielt wegen der andauernden Kriegsgefahr die Oberhand.

Napoleon ordnete bei seinem ersten Besuch vom 20. September - 1. Oktober 1804 die Verstärkung der Festungsanlagen und die Räumung zahlreicher Gebäude (meist ehemalige Adelshöfe und Klöster) für das Militär an. Welch hohen Stellenwert die Festung Mainz für ihn einnahm, zeigt die Tatsache, dass der Kaiser noch achtmal in der Festung weilte. Napoleon gliederte Kastel und Kostheim, die beide 1803 an Nassau gefallen waren, wieder in den Stadtverband ein (1806) und begann die beiden rechtsrheinischen Vororte festungsmäßig auszubauen. Es gab sogar Pläne, den Main östlich um Kastel umzuleiten, um so den Brückenkopf besser verteidigen zu können. Doch dieser Plan wurde nie umgesetzt, auch die geplante feste Rheinbrücke nach Kastel wurde damals nicht verwirklicht. Für Napoleons Feldzüge gegen Österreich und Russland war Mainz Hauptquartier der Rhein-Départements und wichtiger Truppensammelplatz. Ca. 12.000 Soldaten waren hier stationiert, zeitweise sogar 16 000 Mann. Dieser Garnison standen ca. 24.000 "zivile" Einwohner gegenüber. Aus der alterwürdigen Bischofsstadt Mainz war eine regelrechte Garnisonsstadt geworden.

Als die von Mainz ausgezogene "Grande Armée" Napoleons nach der verheerenden Niederlage in der Völkerschlacht bei Leipzig (16.-18.10.1813) durch Mainz in die Heimat zurückflutete, schleppten die Soldaten das Fleckfieber in der Stadt ein. Ca. 20.000 Menschen kamen ums Leben, davon allein 2500 Mainzer Bürger, ein Zehntel der Bevölkerung.

Drei Tage nach Blüchers Rheinübergang bei Kaub in der Neujahrsnacht 1814 wurde Mainz von 30.000 russischen Soldaten eingeschlossen, die im Februar 1814 von 9000 Deutschen verstärkt wurden. Über drei Monate widerstanden die 27.000 Franzosen unter General Morand der Belagerung, bis sie - nach dem Fall von Paris - am 4.5.1814 Mainz räumen mussten. Tags darauf, am 5. Mai 1814, marschierten die Deutschen wieder in der Domstadt ein.